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冷凍干燥設備整體方案供應商
凍干機由以下三個基本模塊組成：
樣品腔：內(nèi)部有多個板層，用于放置樣品。溫度受控的導熱流體(硅油)在板層內(nèi)循環(huán)流動是的板層達到需要的溫度;腔體密封，以達到凍干所需要的真空度;
冷阱：通常為另一個單獨容器，通過中隔閥和樣品腔連接。冷阱內(nèi)或外部為制冷盤管，幫助冷阱降低到低溫以捕捉樣品腔升華出來的水汽;
制冷、加熱、真空系統(tǒng)：用于實現(xiàn)板層溫度和腔體壓力的控制，以及實現(xiàn)冷阱低
圖二：凍干機PID圖(未包含CIP\SIP系統(tǒng))
這三個組件負責控制樣品的總體傳熱速率和西林瓶中水蒸氣的傳質(zhì)速率;
這些熱量和質(zhì)量傳遞過程的速率決定了最終的工藝時長和產(chǎn)品質(zhì)量。
即使用戶設定的凍干工藝參數(shù)(即板層溫度，腔室壓力和時間)是相同的，傳熱和傳質(zhì)率可能因凍干機的設計和性能而異。
因此，在凍干放大過程中，了解設備在兩種不同規(guī)模下的差異及其對凍干過程動力學的影響非常重要;
在放大過程中發(fā)生了那些變化
圖三：影響凍干過程的參數(shù)
圖三說明了影響凍干過程和凍干產(chǎn)品特性的各種參數(shù)。
在列出的參數(shù)中，“設備變量”在實際工作過程中最難匹配，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量的可比性，可能需要對“工藝參數(shù)”進行調(diào)整以達到最終產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。
圖四：中試設備向工業(yè)設備的工藝轉移
下面將對其中的一些變量進行更詳細的討論
加工區(qū)的環(huán)境條件
生產(chǎn)規(guī)模的凍干機通常在潔凈室環(huán)境中運行，而中試規(guī)模的操作通常在實驗室環(huán)境中進行;
實驗室環(huán)境通常具有明顯更高的顆粒負荷。溶液在灌裝和上料過程中，來自環(huán)境的顆粒會可能引入溶液中;
與生產(chǎn)規(guī)模相比，這些顆?？梢栽陬A凍的過程中作為成核位點，導致在預凍過程中更高的冰成核溫度，形成更大的冰晶，影響后續(xù)一次干燥階段的阻力和二次干燥產(chǎn)品比表面積。最終導致一次干燥時長和二次干燥結束后產(chǎn)品最終水分的不同;
生產(chǎn)規(guī)模，潔凈度更高，成核溫度更低，冰晶尺寸更小。較小的冰晶尺寸增加了粉餅在一次干燥過程中產(chǎn)生的傳質(zhì)阻力，因此生產(chǎn)規(guī)模上的產(chǎn)品可能會經(jīng)歷較慢的冰升華和較高的產(chǎn)品溫度。
為了盡量減少放大過程中環(huán)境差異的影響，在生成中試規(guī)模數(shù)據(jù)時應小心謹慎，主要包括：
使用與生產(chǎn)規(guī)模相當?shù)墓に嚽逑催^的西林瓶和瓶塞;
在生物安全柜、超凈工作臺、層流罩等潔凈空間下進行灌裝;
灌裝前使用和制造規(guī)模相當?shù)倪^濾器對散裝溶液進行過濾;
在物料搬運和灌裝過程中使用無粉手套、實驗室外套和發(fā)罩;
及時將灌裝和部分塞好的小瓶轉移到凍干機中;
凍干機每次上料前用擦拭的方法對設備進行盡可能地清潔;
板層表面溫度
凍干過程產(chǎn)品所經(jīng)歷的溫度是板層表面溫度;
凍干機設備對板層溫度的控制，通常通過對硅油入口溫度的控制來達成;
由于設備設計和板層溫度控制策略的不同，即使保持相同的板層溫度設定參數(shù)，不同機器的板層表面溫度也可能不同;
此外，生產(chǎn)規(guī)模的機器往往在板層之間有更大的溫度變化，特別是在重熱負荷下;
預凍的降溫階段和一次干燥的初始階段，常常觀察到板層的入口和出口之間的溫差為2℃到5℃;
這可能會導致板層不同位置的西林瓶在升降溫速率、退火程度和升華速率方面存在更大的差異。
圖五顯示了一個制造規(guī)模的凍干機的板層入口和出口溫度曲線的例子。
圖五：5㎡凍干機裝載45kg水，硅油進出口溫度差
實線為硅油進口溫度，虛線為硅油出口溫度
顯然，在這種情況下，與靠近板層流體入口的小瓶相比，靠近板層流體出口的小瓶會經(jīng)歷更慢的降溫速率和更低的板層溫度。
盡管存在著這種差異，但生產(chǎn)全部符合關鍵質(zhì)量指標的產(chǎn)品的目標是不變的，因此工藝需要經(jīng)過合適的設計以留有足夠空間以容納這些差異;
另外，由此也可以幫助我們確定“最差條件點”以便監(jiān)控來自這些位置的產(chǎn)品，從而作為驗證和批放行的監(jiān)控數(shù)據(jù)。
輻射的影響
對于正在進行凍干的產(chǎn)品來說，主要的熱傳遞方式是氣體對流傳熱和板層對瓶內(nèi)產(chǎn)品的熱傳導;然而實際生產(chǎn)(工藝摸索)過程中，輻射傳熱也一直在發(fā)生;
傳導和對流，通過我們對腔體壓力和板層溫度的設定來實現(xiàn)，是我們通過工藝參數(shù)可以定量進行控制的;
輻射傳熱，無法通過在凍干機輸入特定數(shù)值實現(xiàn)，一直在發(fā)生，但也是常常被我們忽略的熱傳遞因素，因此也是實際工作中的各種問題的源頭;
板層間距、凍干機內(nèi)壁的溫度以及凍干機內(nèi)壁與西林瓶之間距離的不同，可能會導致不同尺度上輻射貢獻程度的不同;
圖六：板層不同位置樣品溫度
圖六展示了位于板層不同區(qū)域樣品的溫度：
一次干燥階段，靠近板層邊緣的西林瓶溫度比板層中心位置西林瓶溫度高，也更早完成一次干燥;
此外，在一次干燥結束時，靠近板層邊緣的西林瓶會達到一個高于板層的溫度。
關于導致這個溫度差異的詳細介紹，參見之前的文章：
究竟是誰在影響，一次干燥過程中的產(chǎn)品溫度?
板層溫度和產(chǎn)品溫度之間的關系(一)
這兩種現(xiàn)象都是由于腔體壁或環(huán)境通過輻射向邊緣瓶子傳遞熱量所導致的。這種現(xiàn)象也被稱做“邊緣瓶效應”;
邊緣瓶效應的程度取決于板層溫度和腔體壁之間的溫度差以及腔體壓力設定;
目前市場上有控制室壁溫度的凍干機銷售，但本文作者的觀點是對于大多數(shù)樣品工藝來說，選擇這種設備主要是由于工藝摸索人員對工藝的理解不夠深入，從而無法在工藝摸索過程中留下足夠同時又適當?shù)陌踩珔^(qū)間所致。這是一個通過“科學工藝路徑”可以更快更好解決的問題，但卻通過讓設備構造變得更復雜來實現(xiàn)。這種做法最終可能導致更多的問題(因為對于凍干工藝理解的不深入通常是全面的，不止這一個點會讓你的工藝出問題);
熱輻射效應傳遞熱量的多少，距離有關，和溫差有關。
因此不同設備，不同位置，不同處方、不同工藝(板層溫度、腔體壓力、干相產(chǎn)品阻力)都會導致這個效應傳遞的溫度不同;
因此在工藝摸索過程中，產(chǎn)品溫度探頭放置在什么位置的西林瓶內(nèi)，給出的數(shù)據(jù)所代表的意義會有很大不同;
腔體壓力控制
不同凍干機，采用不同的壓力控制策略從而導致壓力控制精度以及影響腔體氣體組成的影響而影響整個動態(tài)過程;
腔體壓力控制方式的不同，主要帶來兩方面的影響：
1、腔體內(nèi)氣體組成的不同
當今大多數(shù)商業(yè)規(guī)模的凍干機都通過上游真空控制，通過引入氮氣來維持腔室壓力;
一些較老的研發(fā)型凍干機可能采用下游“開/關”控制，即通過打開和關閉泵阱閥閥來控制腔室內(nèi)的壓力，無法引入氮氣;
當使用氮氣控制腔室壓力時，干燥過程中水蒸氣的摩爾分數(shù)小于 1.對于裝量較小的樣品或升華率較低的凍干工藝循環(huán)時，這一點非常重要;
另一方面，使用下游泵阱閥“開/關”控制時，腔體中只含有水蒸氣。因為一次干燥過程中占傳熱比重最大的通常是對流傳熱，而氮氣的傳導性低于水蒸氣，因此干燥室氣體成分的不同可能導致傳熱速率的不同，進而導致一次干燥時間的不同。
2、不同控制方式導致的壓力控制精度的不同
一次干燥階段，影響產(chǎn)品升華界面溫度的主要因素是腔體壓力;
不同硬件配置導致的壓力控制精度不同(壓力波動區(qū)間);
原理參見：凍干機的壓力控制詳解---波動篇
我們當然希望凍干機始終可以將壓力控制的穩(wěn)定在我們輸入的設定數(shù)值，但實際過程中可以看到，每臺凍干機可以達到的最高控制精度差異很大：±3pa，±5pa還是更多;
更好的硬件配置(自動比例閥)疊加龐大數(shù)據(jù)庫支持的PID系統(tǒng)，可以獲得±0.1pa 的壓力控制精度;
為了保證在不同壓力控制精度的設備上實現(xiàn)成功的工藝放大和轉移，我們需要用控制精度更高的設備畫出工藝的壓力邊界;
在比較不同規(guī)模、不同裝量和不同壓力控制策略設備的工藝放大或轉移時，這些相關性因素必須要考慮。
凍干技術是一種采用低溫和真空技術將水分含量高的物質(zhì)經(jīng)過冷凍處理后，利用升華技術將其水分去除的方法。這種技術可以保持食品原有的營養(yǎng)成分和口感，有效地延長食品的保質(zhì)期。在酶制劑加工中，中試凍干機有著廣泛的應用。
一、凍干技術在酶制劑生產(chǎn)中的優(yōu)勢
1、保持酶的活性
酶是一種高靈敏的生物催化劑，容易被熱等因素破壞。而凍干技術的低溫、真空和升華三個工藝環(huán)節(jié)可以保證酶的生物活性和穩(wěn)定性，從而保證酶制劑的活性。
2、方便酶制劑的運輸和儲藏
普通的酶制劑往往需要在低溫下運輸和儲存，且需要密閉、濕度穩(wěn)定的環(huán)境，而凍干的酶制劑無需低溫儲藏，運輸也更加方便。
3、延長酶制劑的保質(zhì)期
凍干技術可以將酶制劑制成可長時間保存的干粉狀，從而有效延長酶制劑的保質(zhì)期。
二、中試凍干機在酶制劑加工中的應用
1、提取酶液
酶液是制備酶制劑的原始材料，提取酶液是制備酶制劑的第一步。利用中試凍干機可以有效地提取酶液，將其中的水分去除，得到干燥的酶粉末。
2、酶制劑的凍干加工
酶制劑在制備時需要將酶液凍結，然后再通過凍干技術將其中的水分去除，得到干燥的酶制劑。中試凍干機可以實現(xiàn)酶制劑的大規(guī)模生產(chǎn)，同時保持酶制劑的活性和穩(wěn)定性。
3、質(zhì)量控制
凍干技術可以對酶制劑的各項指標進行準確測定，如含水率、純度、活性等指標，從而幫助制藥廠家進行質(zhì)量控制和質(zhì)量保障。
三、中試凍干機在酶制劑加工中存在的問題和改進方案
1、中試凍干機占地面積大、設備成本較高。
為了降低該問題的影響，可以通過技術創(chuàng)新和研發(fā)降低中試凍干機的占地面積和設備成本，提高產(chǎn)能和生產(chǎn)效率。
2、對于不同類型酶制劑的制備需要不同的凍干條件。
提高中試凍干機的多樣化和智能化程度，實現(xiàn)多功能的凍干技術。同時，利用模擬軟件模擬不同類型酶制劑制備過程，精確控制凍干環(huán)境參數(shù)。
3、中試凍干機中的控制系統(tǒng)需要不斷升級和改進。
中試凍干機的控制系統(tǒng)需要不斷升級和改進，實現(xiàn)更加精確、方便的控制方式和設備運行狀態(tài)的實時監(jiān)控。
四、結論
中試凍干機在酶制劑加工中具有廣泛的應用前景，可以提高酶制劑質(zhì)量和產(chǎn)量，縮短制備周期，同時也存在一定的問題和挑戰(zhàn)。在這種情況下，我們需要不斷創(chuàng)新和改進，提高中試凍干機的生產(chǎn)效率、質(zhì)量和穩(wěn)定性。
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